在全球动物模型研究，比如在黑猩猩和土拨鼠临床前研究中，乙肝在研免疫疗法药物也表现出积极意义。
口服TLR7激动剂GS-9620，可长期抑制血清和肝脏的乙肝病毒DNA和血清乙肝表面抗原或e抗原水平，并且诱导产生IFN-α和其他细胞因子和趋化因子，上调ISG表达，激活NK、CD8+T和B细胞。
乙肝药物研究进展，GS9688或9620，它们有哪些区别？GS-9620是美国吉利德科学旗下研发药物，该药初步临床数据表明，GS-9620可诱导不含血清干扰素的ISG15，并在低剂量下增强T细胞和NK细胞反应。
然而，单药或与核苷类药物（NAs）联合试验时，尽管安全且耐受性良好，但并未观察到抗病毒效果。
因慢性乙肝受试者耐受性问题，GS-9620可能被限制在次优剂量，因此设计并优化了一种新的口服TLR7激动剂（APR002）。
在慢性感染土拨鼠肝炎病毒（WHV）的土拨鼠，每周口服TLR7激动剂（APR002）耐受性良好，并产生相似的TLR7活性，具有明显的药理作用。
这就是目前基于TLR7激动剂，全球比较具有代表性研究药物的试验进展（以上是免疫调节剂TLR7激动剂在乙型肝炎病毒靶向临床试验中的应用）。
除了TLR7激动剂，还有一种是TLR8激动剂。
见上图，是摩洛哥、日本、孟加拉国研究人员共同完成并发表在《Vaccines》杂志的相关靶点药物试验进展。
那么，我们就要问什么是TLR8激动剂呢？TLR8，它主要在单核细胞和髓系树突状细胞（MDC）中表达，在这些细胞中诱导强大的Th1激活。
全球已有许多研究表明，TLR8激动剂的刺激，可以诱导强大的肝脏固有免疫反应。
例如，吉利德科学旗下的GS-9688（Selgantolimod）就是这项靶点药物。
GS-9688是一种口服活性、强效和选择性的小分子TLR8激动剂，耐受性好，它在慢性乙肝感染的土拨鼠模型中能够诱导抗病毒反应。
此外，GS-9688降低了HBV感染PHH的HBV-DNA、RNA和抗原水平，并在PBMC培养物中诱导TNF-α、IFN-γ、IL-12、IL-18、TNF-α和IFN-λ的表达。
GS-9688目前也作为第2期多中心、随机、双盲研究的代表性药物之一。
GS-9688在与口服抗病毒药物联合用药较长时间内，具有良好耐受性，并显示出剂量依赖性的药效学活性，在24周内，5%的GS-9688患者的乙肝表面抗原水平下降或e抗原下降超过等于1 log10 IU/mL。
除了TLR7激动剂、TLR8激动剂，还有哪些关键免疫疗法靶点药物进入临床试验或被终止？代表药物RIG-I激动剂：SB9200（Inarigivir），它属于一种含有蛋白质2的核苷酸结合寡聚结构域，通俗讲也是一种口服的乙肝抗病毒药物。
SB9200主要通过RIG-I具有直接活性的免疫调节活性。
在慢性WHV模型中，治疗12周以后，SB9200可降低血清WHV DNA，并显著降低肝脏EHV和WHV表面抗原水平。
而这些抗病毒作用与血液和肝脏中的IFN-α、IFN-β和ISGs的短暂诱导有关。
观察到的抗乙肝病毒免疫应答与直接激活乙肝病毒作用完全一致。
此外，前期Inarigivir的毒性特征被认为是轻微的，大多数不良事件是轻微到中度的。
但在进入第2期研究时，出现较为严重的不良事件，因而被Spring Bank公司终止用于慢性乙肝患者治疗药物开发。
可见，新药开发不会一帆风顺，前期尤其是临床前数据或许十分令人鼓舞，但科学家依然不会忘记安全性和有效性才是新药研发的前提条件。