1. 定义在2010年之前，林奇综合征（Lynch）综合征又称遗传性非息肉性结直肠癌（ HNPCC），2010年之后国际上统一不再使用HNPCC 这个名称，统称为Lynch综合征。
这是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征，可引起结直肠及其他部位（包括子宫内膜、卵巢、胃、小肠、肝胆、上尿道、脑和皮肤等）发生肿瘤，其风险高于正常人群。
Lynch 综合征约占所有结直肠癌患者的2％～4％，是最常见的遗传性结直肠癌综合征。
目前，已证实的相关致病基因为MMR家族中的MLH1、MSH2、MSH6 或PMS2 基因；此外，EPCAM基因缺失导致MSH2 启动子高度甲基化，引起MSH2基因沉默，导致Lynch综合征。
MLH1 和MSH2 是最主要的相关基因，其胚系突变占所有Lynch 综合征基因突变的80％～90％ 。
2． 临床病理特征Lynch 综合征患者有一些特殊的临床病理特征，具体表现为：（1） 发病年龄较早，中位年龄约为44 岁；（2）肿瘤多位于近端结肠；（3）多原发结直肠癌明显增多；（4）肠外恶性肿瘤（如胃癌、子宫内膜癌和胰腺癌等）发病率高；（5）低分化腺癌和黏液腺癌常见，常伴有淋巴细胞浸润或淋巴样细胞聚集；（6）肿瘤多呈膨胀性生长，而非浸润性生长；（7）预后好于散发性结直肠癌。
有研究表明，中国人群Lynch 综合征的临床病理特征与欧美人群相似。
从病理学角度看，2/3 的Lynch 综合征肿瘤位于右半结肠，肿块往往较大，界限清楚，呈息肉状、斑块状或溃疡型，组织学常表现为黏液腺癌或低分化腺癌。
黏液腺癌多为高中分化；低分化腺癌亦称为髓样癌，瘤细胞不形成腺腔，呈不规则片状、巢状排列，淋巴细胞浸润上皮现象明显，间质常有显著的淋巴细胞浸润和Crohn样反应。
淋巴结转移相对少，免疫组化染色显示MMR蛋白表达缺失。
Lynch 综合征虽然分化较差，但因其具有错配修复功能缺陷（ dMMR）的表型，仍归于低级别腺癌，患者通常预后较好。
3． 临床诊断标准：Lynch 综合征既往的临床诊断主要依赖于家族史。
1991 年国际上成立了HNPCC 协作组，先后在1991 年和1999年推荐了Amsterdam诊断标准Ⅰ和Amsterdam诊断标准Ⅱ用于Lynch 综合征的临床诊断（表1）。
基于Yuan等 研究和中国计划生育国策运作下的家庭规模小型化的现状，2003年全国遗传性大肠癌协作组提出了中国人群HNPCC 家系标准（后改为中国人Lynch 综合征家系标准）：家系中至少有2 例组织病理学明确诊断的结直肠癌患者，其中2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关系（一级血亲），并且符合以下任一条件：（1）至少1 例为多发性结直肠癌患者（包括腺瘤）；（2）至少1 例结直肠癌发病年龄＜50 岁；（3）家系中至少1 例患HNPCC 综合征相关肠外恶性肿瘤（包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌、卵巢癌和肝胆系统癌）。
因此，凡是符合以上标准的患者，均应进行Lynch 综合征相关的基因筛检。
分子诊断对于有条件的医疗单位，可推荐对所有结直肠癌患者进行肿瘤组织的4 个MMR蛋白免疫组化或微卫星不稳定（MSI） 检测来进行初筛。
其中肿瘤组织MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）免疫组化检。
测为基本推荐；肿瘤组织MSI 检测为可选推荐，建议在有条件的医疗单位开展。
（1） 免疫组化：MMR可纠正DNA 复制、基因重组过程中产生或外源性损伤造成的碱基错配、插入及缺失，MMR突变可引起相应的错配修复蛋白表达缺失。
免疫组化提示任一MMR蛋白（ MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）缺失即为dMMR，如4 个MMR蛋白均阳性表达， 则称为错配修复功能完整（pMMR）。
若有MLH1 蛋白表达缺失时，需排除BRAF V600E基因突变或MLH1 启动子区甲基化。
（2） MSI：微卫星序列是存在于细胞基因组中的1～6 bp 的简单重复串联DNA 列。
错配修复系统功能异常时，微卫星出现的复制错误得不到纠正并不断累积，使得微卫星序列长度或碱基组成发生改变，称为MSI。
美国国立癌症研究所推荐用于检测MSI 的5个常用位点，其中≥2 个位点不稳定则称为微卫星高度不稳定（MSI⁃H），1 个位点不稳定称为微卫星低度不稳定（MSI⁃L），0 个位点不稳定则称为微卫星稳定（MSS）。
MSI⁃H 的患者为dMMR，MSI⁃L 和MSS 的患者为pMMR。
近年来，也有采用二代测序（NGS）的平台进行MSI 检测，根据浙江大学医学院附属第二医院的经验，基于NGS的MSI 检测结果与传统ＰＣＲ 方法的吻合率＞95％。
对于经免疫组化检测确定的dMMR患者，建议进一步检测蛋白表达缺失基因的胚系突变；对于经MSI 方法确定的dMMR患者，建议行MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 和EPCAM 5 个基因的胚系突变检测。
胚系突变的检测应在个体正常细胞DNA 中进行，可以是外周血DNA，也可以是源于其他正常细胞的DNA。
4． Lynch 综合征患者的外科治疗：符合Lynch综合征诊断的患者，初诊时结直肠腺癌患者的治疗有以下2 种选择：（1）部分结肠切除加每1～2 年肠镜检查；（2）全结肠切除或回肠直肠吻合术（IRA）加直肠监测。
目前，尚无临床研究直接比较两种方法的优劣性。
部分结肠切除术后患者发生异时性肿瘤的概率为45％，IRA 术后12 年发生直肠癌的概率为12％ 。
扩大切除可以降低异时性结肠肿瘤的发生率，但无证据表明可以显著延长患者的生存时间。
部分结肠切除加每年肠镜检查预防异时性肿瘤的效果可能与IRA 相似 ，但患者的生活质量好于IRA。
因此，需要制订个体化诊治方案，术前充分告知患者这2 种选择的优缺点，并综合考虑患者年龄、术后随访依从性等因素。
对于女性Lynch 综合征患者的治疗，考虑到其子宫内膜癌和卵巢癌的发生风险显著高于普通人群，因此，推荐其完成生育后行预防性子宫和双附件切除手术，或在施行其他腹部手术时切除子宫及附件 ，特别是对于家族中有子宫内膜癌或卵巢癌病史者。
5． Lynch 综合征患者的内科治疗：与散发结直肠癌患者相比，Lynch 综合征结直肠癌患者的内科治疗稍有特殊之处。
第一，由于Lynch 综合征的肿瘤常常表现为MSI⁃Ｈ，结合2010 年Sargent等 的研究结果，建议对于Ⅱ期MSI⁃H 的Lynch 患者尽可能避免氟尿嘧啶的单药辅助治疗。
第二， MSI⁃H 的晚期Lynch 患者可能从抗PD⁃1／ PD⁃L1 药物中收益较大。
2015 年5月《新英格兰杂志》发表了KEYNOTE-016 研究，首次报道了抗PD⁃1 单抗Pembrolizumb用于治疗既往失败的晚期结直肠癌患者的疗效，11 例dMMR患者的客观有效率（ORR）为40％，疾病控制率为90％，而pMMR患者无一例有效。
最近在《Science》发表的研究显示，40 例MSI⁃H 或免疫组化dMMR的结直肠癌患者中，抗PD-1 单抗的客观有效率（ORR）达到了52％，而且在与Lynch 相关和无关的肿瘤中，ORR 分别为46％和59％，差异无统计学意义（Ｐ ＝0．27） 。
这些结果初步证实了抗PD-1单抗对dMMR的晚期肿瘤患者有效。
因此，dMMR／ MSI⁃H被认为是预测抗PD-1 单抗疗效的标志物， 美国食品药品监督管理局首次加速批准Pembrolizumab用于治疗dMMR/ MSI⁃H 的成人和儿童晚期实体瘤患者，Pembrolizumab为第1 个不考虑瘤种、仅以生物标志物进行治疗选择的抗肿瘤药物。
随后的CheckMate 142 研究证实，另外1 个抗PD-1单抗Nivolumab治疗dMMR／ MSI⁃H 转移性结直肠癌同样有效，其有效率为31％，中位无进展生存时间为5.3 个月。
因此，2017 年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南正式推荐，Pembrolizumab或用于dMMR转移性结直肠癌患者的二线或三线治疗。
目前， 正在开展的KEYNOTE⁃177 研究拟在dMMR／ MSI⁃H 转移性结直肠癌一线治疗中比较Pembrolizumab与常规化疗±靶向治疗的疗效。
本共识推荐，对于常规治疗失败的dMMR/ MSI⁃H 转移性Lynch 综合征患者，应积极参加免疫检查点抑制剂相关的临床研究。
6． 家系筛查的诊断流程：采用MMR免疫组化和MSI 检测筛查Lynch 综合征流程见图1、2。
7． 突变携带者的随访监控：与普通人群比较，Lynch 家系中携带有MMR基因胚系突变的成员（简称携带者）患结直肠癌、子宫内膜癌以及其他恶性肿瘤（包括胃癌和卵巢癌等） 的终身风险明显升高。
对于携带有MMR胚系突变的个体，建议加强肿瘤的个体化监测（表2），达到早诊早治的目的。
首先是结直肠癌的监控，携带MSH6 或PMS2胚系突变的个体到70 岁时，患结直肠癌风险为10％～22％，而携带MLH1 或MSH2 胚系突变个体的风险高达52％ ～ 82％。
因此，对于MLH1 或MSH2基因突变的携带者，建议从20～25 岁开始行结肠镜检查，每1～2 年复查；若家族中结直肠癌初发年龄＜25 岁，则筛查初始年龄较其提前2～5 年。
而对MSH6 或PMS2 基因突变的携带者，则建议从25～30岁开始行结肠镜检查，每1～2 年复查；若家族中结直肠癌初发年龄＜30 岁，则筛查初始年龄较其提前2～5 年。
女性突变携带者一生中罹患子宫内膜癌和卵巢癌的风险也明显升高（ 分别高达60％ 和24％）。
为减低发病风险，对已完成生育且携带MMR基因突变的女性，在充分沟通后，可以考虑行子宫和双附件的预防性切除术。
对于未行预防性手术的突变携带者，当无临床症状时，建议每1～2年行子宫内膜活检排除子宫内膜癌的风险，也可考虑采取定期经阴道子宫双附件超声及血清CA125检测等排除卵巢癌风险。
对于其他肿瘤，我们推荐对MMR基因突变携带者进行以下监控策略：（1）胃癌和小肠癌：建议从30～35 岁开始每1～2 年进行胃十二指肠镜检查，尤其是高度选择的个人或家庭；（2）尿路上皮癌：从25～30 岁开始每年进行常规尿液检测；（3）中枢神经系统肿瘤：从25～30 岁开始每年常规神经系统检查；（4）胰腺癌：目前缺乏有效的筛查手段，所以暂时无特殊推荐；（5）乳腺癌：参见常规乳腺癌筛查。
8． Lynch 综合征患者和MMR突变携带者的化学预防：由于Lynch 综合征具有肠道肿瘤发病年龄早和易发生肠外器官恶性肿瘤的特点，除密切随访和有限的外科预防手段外，药物的化学预防，特别是非甾体类抗炎药物（NSAIDs）可能成为有效的预防治疗手段，其中阿司匹林最受关注。
但根据目前的证据显示，在Lynch 综合征结直肠癌患者中，服用常规剂量阿司匹林（75 mg 及以上），其预防再发结直肠癌的作用可能需要长达4 ～5 年后才能显现2013 年启动的CAPP3 研究，拟在3 000 例MMR突变携带者中，比较不同剂量阿司匹林（600、300 和100 mg）治疗5 年对结直肠癌的预防作用，最终结论尚未得出。
需要说明的是，CAPP3 研究是针对突变携带者，而对于已罹患结直肠癌的患者，尚无确定的数据显示术后的化学预防可延长生存时间，所以不推荐已患结直肠癌的Lynch 患者服用阿司匹林等药物进行化学预防。
基于以上证据，本共识推荐：（1）对于已患结直肠癌的Lynch 患者不常规推荐服用阿司匹林等药物进行化学预防。
（2）对于MMR基因胚系突变携带者，有可能从阿司匹林治疗中获益，以降低Lynch 相关结直肠癌的发病率，但是最佳剂量和服用时间尚不确定，需等待CAPP3临床研究的结果，且需平衡好阿司匹林长期使用的利与弊。
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