我们目前依然不能对感兴趣的靶点进行定向的分子胶降解剂的理性设计。
但是在过去两年内,我们对潜在可降解底物结构特征的了解不断深入,在分子胶药化性质的优化以及基于诱导结合或降解的高通量筛选技术方面都取得了长足的进步,直接推动了多个分子胶化合物和降解靶点的发现和临床前研究。
——达歌生物仓勇教授上世纪50年代末至60年代初,全球46个国家的医生将沙利度胺用于治疗妊娠期妇女的孕吐。
当时,这种药物被认为是安全的。
1961年,医学界发现子宫内的沙利度胺暴露量直接与婴儿严重的生理缺陷有关,这种药物直接导致数千名儿童的四肢畸形和其他损伤。
同一年,该药从绝大多数国家的市场撤出。
1964年,一名医生将沙利度胺用于治疗患有皮疹等炎症性并发症的麻风病患者,几天内症状得到控制。
沙利度胺的这种活性促使研究人员对其进行更深入的研究。
1994年,研究人员发现它可能具有干扰新血管生成的能力,这项发现让科学家进一步研究沙利度胺是否具有抗肿瘤活性。
上世纪90年代后期,研究发现沙利度胺可以有效地治疗多发性骨髓瘤。
尽管当时研究人员还不知道沙利度胺导致海豹儿的具体机制,有科学家推测沙利度胺抗肿瘤与致畸的机制可能是相同的。
后来,科学家才发现沙利度胺是一类分子胶。
分子胶是指一种可将两种蛋白“粘贴”到一起的小分子药物。
最常见的分子胶是将致病蛋白与蛋白降解酶结合,随后以泛素化方式诱导蛋白降解。
分子胶(粉色)与 E3 连接酶cereblon(绿色)结合,以不同的方式改变其表面以招募不同的蛋白质靶标(